teema: Kaasasündinud südamerikete perekondlikud vormid Eestis: vastutavate geenide tuvastamine ja molekulaardiagnostika väljatöötamine.
tunnusnumber: ETF6573
projekti tüüp: Eesti Teadusfondi grant
erialad: 3.1. Biomeditsiin
3.1. Biomeditsiin
3.4. Tervishoid
seisund: käimasolev
asutus: TÜ Arstiteaduskond
projekti juht: Ingrid Kalev
kestus: 01.01.2006 - 31.12.2009
kirjeldus: Projekt on planeeritud 4 aastaks algusega 1.01.2006 ja lõpuga 31.12.2009. Eeldatav kogumaksumus on 800 000 EEK.

Projekti üldteoreetiline taust:
Kaasasündinud südamehaigust defineeritakse kui südame struktuuri ja funktsiooni häireid, mis on põhjustatud südame sünnieelsest ebanormaalsest või häiritud arengust.
Haiguse teke on põhjustatud erinevatest teguritest, kuid suuremal osal kaasasündinud südameriketega lastest jääb täpne põhjus ebaselgeks. Haiguse geneetilisele alusele viitavad kaasasündinud südamerikete kordumine samas perekonnas, seos spetsiifiliste kromosoomihäiretega (näiteks Downi ja Turneri sündroomid) ja südamerikete sage esinemine düsmorfsete sündroomide korral. Kaasasündinud südamehaiguse geenide identifitseerimiseks on kasutatud erinevaid lähenemisi: aheldatuse analüüs ehk linkage study; mikrodeletsioonide häirete ja tasakaalustatud translokatsioonide kaardistamine. Kandidaatgeeni sobivuse kontrollimiseks on kasutatud assotsiatsiooniuuringut või loommudeleid (knock-outs hiired). Praeguseks on seoses kaasasündinud südamehaiguse tekkega identifitseeritud vähe geene (~16). Lisaks kompleksvormidele esineb ka sugupuude analüüsil jälgitavaid pärilikke vorme, mille defektid on põhjustatud kindla geeni (iseloomustatud ~ 10 geeni) konkreetsest mutatsioonist, mis segregeerub perekonnas. Teadaolevad kaasasündinud südamehaiguse teket põhjustavad geenid on leitud peamiselt südame morfogeneesi mõjutavatest geeniperekondadest: a) transkriptsioonifaktorite geenid (TBX5 Holt-Oram sündroomi korral, mida iseloomustavad südame ja ülajäseme defektid), b) rakkudevahelisi kontakte mõjutavad adhesioonimolekuli geenid (CRELD1 kodade ja vatsakeste vaheseina defekti (AVSD) korral, Ellis van Creveld sündroom), c) arenguspetsiifilistes signaaliülekanderadades osalevad geenid (PTPN11 Noonani sündroomi korral, mille spetsiifiliseks tunnuseks on pulmonaarne stenoos); ja apoptoosiga seotud geenid (Notch retseptori ligandi kodeeriv JAG1 geen Alagille sündroomi korral).

Eesmärgid:
Võimaldada perekondliku kaasasündinud südamehaiguse täpsustatud diagnostikat molekulaarsel tasemel, mis annaks võimaluse korrigeerida patsientide raviskeemi.

Konkreetsed eesmärgid ja meetodid:
1) võimaldada monogeense kaasasündinud südamehaigusega perekondadele molekulaarset analüüsi DNA tasemel kahel eesmärgil:
a) selgitada perekonnaliikmetel välja mutantse alleeli kandja-staatus kasutades PCR, sekveneerimis- ja resekveneerimise metoodikaid
b) sünnieelne diagnostika
2) diagnoosi täpsustamine molekulaarsete meetoditega uute perekondlike juhtumite puhul - DGGE meetodil, mis põhineb DNA fragmentide amplifikatsioonil, denaturatsioonil ja renaturatsioonil ning eristab homoduplekse heterodupleksitest.
3) täpsustada genotüüp-fenotüüp korrelatsiooni perekondlike kaasasündinud südamerikete korral

Uurimus võimaldab esmakordselt Eestis anda kaasasündinud südamehaiguste tekke geneetilise iseloomustuse, kaasajastada ja täpsustada haiguse diagnostikat, tõhustada profülaktikat (geneetiline konsultatsioon perekondadele, kus esineb kaasasündinud südamehaigus), mille tulemusel on võimalik vähendada haigusjuhtude sagedust.

projektiga seotud isikud
nr nimi asutus amet  
1.Ingrid KalevTartu Ülikool 
2.Kai Muru