| teema: | Tiopuriinravimite farmakokineetikat ja -dünaamikat mõjutavad geneetilised ja mitte-geneetilised faktorid. |
|---|---|
| tunnusnumber: | ETF6691 |
| projekti tüüp: | Eesti Teadusfondi grant |
| erialad: |
3.1. Biomeditsiin 3.2. Farmaatsia, farmakoloogia ja toksikoloogia 3.3. Kliiniline meditsiin |
| seisund: | käimasolev |
| asutus: | TÜ Arstiteaduskond |
| projekti juht: | Kersti Oselin |
| kestus: | 01.01.2006 - 31.12.2007 |
| kirjeldus: | Tiopuriinravimid on eelravimid. Nende immunosupressiivset ja antiproliferatiivset toimet seostatakse aktiivsete metaboliitide, tioguaniinnukleotiidide moodustumisega. Lisaks tiopuriinide farmakoloogilisele toimele seostatakse tioguaniinnukleotiididega tiopuriinravimite müelotoksilisi kõrvaltoimeid. Tiopuriinide metabolismis oluliseimaks on ensüüm tiopuriini metüültransferaas (TPMT), mille kaudu metaboliseerudes moodustuvad tiopuriinidest inaktiivsed metüülmetaboliidid. Kliinilistes uuringutes on leitud, et TPMT aktiivsus on pöördvõrdelises seoses tioguaniinnukleotiidide moodustumise ja kõrvaltoimete esinemisega. Seega võib individuaalseid iseärasusi tiopuriinravi tõhususes ja kõrvaltoimetes seostada erinevustega TPMT aktiivsuses. Projekti eesmärk on uurida geneetilisi ja mitte-geneetilisi faktoreid, mis mõjutavad TPMT aktiivsust ja põhjustavad individuaalseid erinevusi tiopuriinide toimetes ja kõrvaltoimetes. Määrame TPMT aktiivsuse perifeerse vere erütrotsüütides ning leiame referentsväärtused kasutatava meetodi ja Eesti populatsiooni jaoks. Varasematele in vitro uuringutele tuginedes eeldame, et TPMT aktiivsust mõjutab redutseeritud ja oksüdeeritud glutatiooni tase organismis. Selle seose uurimiseks määrame tervetel vabatahtlikel lisaks TPMT aktiivsusele GSH/GSSG suhte. Selgitamaks, kas individuaalsed iseärasused fenotüübis on põhjustatud geneetilistest faktoritest viime läbi TPMT kodeeriva geeni sekvenneerimise. Tiopuriinravimid ja nende metaboliidid on substraadid ABC transporteritele, mis osalevad ravimite jaotumises rakkudesse. Seega võivad nii tiopuriinide toimed kui kõrvaltoimed olla mõjutatud ABC transporterite aktiivsusest. Selle hüpoteesi testimiseks viime läbi kliinilise uuringu tiopuriinravil olevatel patsientidel määrates lisaks TPMT feno- ja genotüübile funktsionaalselt olulised SNP nimetatud transportereid kodeerivates geenides. Kui samaaegselt tiopuriinidega saab patsient ravimeid, mis inhibeerivad TPMT aktiivsust, siis on suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks tioguaniinnukleotiidide kuhjumise tõttu. Varasemates uuringutes on leitud, et salitsüülhape ja aminosalitsülaadi derivaadid inhibeerivad TPMT aktiivsust. Teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ja selektiivsete COX2 inhibiitorite TPMT aktiivsust inhibeeriva toime kohta uuringud puuduvad. Selle selgitamiseks viime läbi in vitro eksperimendid erinevate põletikuvastasteravimitega. |
| projektiga seotud isikud | ||||
|---|---|---|---|---|
| nr | nimi | asutus | amet | |
| 1. | Kristi Kallassalu | |||
| 2. | Kersti Oselin | Tartu Ülikool | ||
| 3. | Tiina Ristimäe | |||
| 4. | Annika Vaarmann | |||
| 5. | Tiiu Vihalemm | |||